人源化腫瘤抑制模型構建簡介

什么是人源化動物模型

人源化動物模型（humanized animal model）指攜帶功能性人類基因、細胞、組織、器官或免疫系統，甚至是微生物的動物。

因為表達人的基因，或者移植的人源組織（或細胞）保留著原有的特征和功能，使得某些原來只能在人體上進行的體內實驗可以在動物上進行，避開了人體實驗的倫理限制，因而人源化動物模型有著巨大應用價值。

人源化動物模型可分為組織人源化動物模型和基因人源化動物模型。

組織人源化動物模型

所謂組織人源化動物，指的是接種了人類細胞或者器官組織（接種后能夠正常生長并具有相應功能）的動物。異種移植構建成功與否的關鍵因素就是要選擇合適的受體鼠，免疫缺陷鼠的出現極大地促進了人源化小鼠模型的發展。

以人源化腫瘤模型為例，它主要分為兩種：

一種腫瘤細胞系移植模型（CDTX 模型），是將體外培養的人源腫瘤細胞系移植到免疫缺陷小鼠體內而構建的腫瘤模型。由于腫瘤細胞系是人工純化經多代培養的細胞系，缺少細胞外基質、非腫瘤細胞等腫瘤微環境，使得腫瘤移植后難以有臨床組織病理特征，所以 CDTX 模型是無法保持腫瘤組織的異質性，其生物學特征及藥效評價與臨床相似度較低。

另一種是人源腫瘤組織異種移植模型（PDTX 模型），指將腫瘤患者的新鮮腫瘤組織移植（異位或原位）到免疫缺陷鼠上，在小鼠上培育出人的腫瘤組織。該模型保持了人源腫瘤的原始多樣性，更好地模擬了腫瘤細胞在人體內的生長環境，從而與臨床相似性更高，為研究腫瘤的機制，治療和藥物篩選提供一個理想的模型，是現階段極為優秀的腫瘤動物模型。

人源腫瘤組織異種移植模型極大程度的避免了體外處理，可以更好地反映腫瘤真正的生物學特征。目前主要應用于以下幾方面：

①藥物篩選：經過近幾十年的研究，發現 PDTX 模型進行藥物篩選的結果跟臨床的相關性非常高。

②腫瘤個性化治療：通過取不同患者自身組織建立 PDTX 模型進行藥物敏感性研究，可很好預測每個患者對藥物是否敏感，有利于提高藥物治療的針對性。

③發現分子標記：PDTX 模型的腫瘤組織可以保存和傳代，為腫瘤發生機制及潛在治療靶點的探究提供了非常寶貴的標本。

人源化腫瘤抑制模型構建免疫系統人源化小鼠模型

免疫系統人源化小鼠模型是指具有人類免疫系統、能夠模仿人體免疫機能和病理表現的人源化小鼠模型。通過將人的造血細胞、淋巴細胞或組織植入免疫缺陷小鼠體內，從而使其重建人類免疫系統的，從而有效地重建人類免疫系統，更好地模擬人體免疫特征。這類小鼠可以更有效地模擬人體免疫系統的反應，成為了研究同種異體移植排斥的機制、分子途徑研究以及潛在療法評估的重要模型。

依據人免疫系統重建的方法，可以將免疫系統人源化小鼠模型分為三大類：

1、 Hu-PBMC (human peripheral blood mononuclear cell）小鼠模型

該模型是是將免疫缺陷小鼠經亞致死劑量輻照處理后，將 5×106-20×106 個新鮮的人 PBMC（Peripheral blood mononuclear cell) 經尾靜脈或腹腔移植入免疫缺陷宿主小鼠體內，常被用于研究人效應 T 細胞的活化以及評估免疫抑制藥物。