動物脂肪肝模型構建

　　動物脂肪肝模型構建的發病機理非常復雜，具有多樣性與異質性，主要因素是代謝紊亂造成的肝細胞脂質積累，及其與炎癥反應、細胞應激和細胞死亡的相互作用等。具體來說，當肝臟合成脂質的速率超過分解代謝和胞外轉運速率時，就會引起脂肪變性。而脂肪變性的病因與營養異常、胰島素抗性密切相關，并進一步導致了肝損傷和炎癥。很多研究也從脂質合成與分解層面探究與脂肪肝發生相關的代謝通路，主要包括Insu-lin-AKT通路、葡萄糖－ChREBP通路、PPARγ通路、AMP通路、SIRT１通路、ｃAMP通路等。

　　HFD是最基礎的非酒精性脂肪肝病造模方式，此模型大致模擬了西方日糧。HFD中含有較多的脂肪合成原料，可促進肝臟脂肪生成，過度堆積脂肪，從而導致脂肪肝。

C57BL/6小鼠由于對高脂飼料比較敏感，容易形成高脂血癥，故而是常用的復制NASH模型的動物。長期喂食HFD后，動物主要會出現肥胖、IR、單純脂肪變性等癥狀。常見的HFD包含71％脂肪、11％碳水化合物和18％蛋白質。HFD炎癥嚴重程度與處理時間成正比，目前對于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型，大部分研究的HFD誘導時長為12～20周。喂食高脂飲食的小鼠模型模擬了人類NAFLD的組織病理學和發病機制，因為它具有NAFLD患者中觀察到的主要特征，包括肥胖和胰島素抵抗。因此，該模型適于評估減重、低脂飲食及改善胰島素抵抗的治療藥物。高脂飲食模型也有一定的局限性，如造模耗時較長，而且隨著動物種系和飲食配方的不同呈現出多樣性。

　　ATH含有0.5％膽酸鹽和1.25％的danguchun，通常應用于小鼠以構建粥樣硬化斑塊模型。

研究發現，ATH可致C57BL／6小鼠出現血脂異常。與此同時，在6－24w內，ATH還引發了NASH，且造模時間越長，病理狀態越嚴重，如出現肝細胞大泡性脂肪性變，炎癥以及肝纖維化等。此外，小鼠在6w后也表現出bingansuan氨基轉移酶、總danguchun和甘油三酯水平升高。然而，ATH并不致體重增加，也沒有明顯的胰島素抵抗現象，因此，與人類NASH病理機制有一定區別，成為該模型的缺陷。

　　HFD＋ATH是在高脂飲食的基礎上，添加0.5％的膽酸鹽和1.25％的danguchun。該模型結合了高脂模型及ATH模型的優點，可有效地促進非酒精性脂肪肝炎的進一步發展，主要病理特征為胰島素抵抗、氧化應激、肝星狀細胞激活。相關研究表視將HFD＋ATH(60％脂肪＋1.25％danguchun＋0.5％膽酸鹽)與danjian－蛋氨酸缺乏飲食進行分析比較，兩者具有類似的NASH病理特征，HFD＋ATH誘導的C57BL／6小鼠表現出肝danguchun和游離脂肪酸增加，而danjian－蛋氨酸缺乏飲食的小鼠為肝臟的甘油三酯水平升高為主。

　　高脂＋danguchun飲食是在高脂飲食的基礎上，添加21％的黃油和0．2％的danguchun。

短期喂養高脂＋danguchun飲食后，C57BL／6J小鼠僅發生肝臟脂肪變性。而雌性ldlr－/－和APOE2ki小鼠會表現出嚴重的炎癥和脂肪變性，其特征為巨噬細胞浸潤和NF－kappaB介導的信號增強。雄性ldlr－／－和APOE2ki小鼠也出現嚴重的肝臟炎癥，但未有脂肪變性。此外，一種西方飲食，其中有富含n－6－PUFA大豆油(100g大豆油含有25g的n－6－多不飽和脂肪酸)和0.75％danguchun。C57BL／6小鼠被給予該飲食20w后，小鼠表現出肝脂肪變性呈氣球樣變、氧化應激、炎性細胞浸潤、Kupffer激活和肝纖維化，伴有體重增加、胰島素抵抗的NAFLD特征。